甲狀腺癌是内分(fēn)泌系統最常見的(de)惡性腫瘤。根據中國腫瘤登記中心的(de)數據顯示，中國城(chéng)市地區(qū)女(nǚ)性甲狀腺癌發病率位居女(nǚ)性所有惡性腫瘤的(de)第4位。
家族遺傳性甲狀腺癌包括遺傳性甲狀腺髓樣癌（HMTC）和(hé)家族性甲狀腺非髓樣癌（FNMTC）。
一、遺傳性甲狀腺髓樣癌
甲狀腺髓樣癌（MTC）是來(lái)源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的(de)惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的(de)5%，甲狀腺濾泡旁細胞具有合成分(fēn)泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關肽的(de)作用(yòng)。因此，MTC亦被認爲是神經内分(fēn)泌腫瘤之一。
在MTC中25%~30%爲HMTC。根據ATA指南(nán)，HMTC可(kě)以分(fēn)爲多(duō)發性内分(fēn)泌腫瘤2A型（MEN2A）和(hé)多(duō)發性内分(fēn)泌腫瘤2B型（MEN2B）。
MEN2A型HMTC根據臨床表現的(de)差異可(kě)分(fēn)爲4種類型：經典型MEN2A、MEN2A伴皮膚苔藓澱粉樣變（cutaneous lichen amyloidosis，CLA）、MEN2A伴先天性巨結腸（Hirschsprung's disease，HD）、家族性MTC（FMTC）。
MEN2B型以MTC并發黏膜多(duō)發性神經瘤爲特點，通(tōng)常在嬰兒(ér)期發病，且具有較高(gāo)的(de)侵襲性，早期即可(kě)發生淋巴結甚至遠(yuǎn)處轉移。
二、家族性甲狀腺非髓樣癌
甲狀腺非髓樣癌（NMTC）包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡癌（FTC）和(hé)甲狀腺未分(fēn)化(huà)癌（ATC）等起源于甲狀腺濾泡上皮細胞的(de)惡性腫瘤，約占所有TC的(de)90%，其中PTC是最常見的(de)病理(lǐ)類型。5%~10%的(de)NMTC患者表現爲家族聚集性。
FNMTC的(de)定義是家族一級親屬間具有2個(gè)或2個(gè)以上的(de)NMTC患者并排除頭頸部射線暴露史。FNMTC可(kě)分(fēn)爲2類：
以非甲狀腺腫瘤爲主要表現的(de)家族性腫瘤綜合征，包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、Cowden綜合征等，而FNMTC在此類遺傳綜合征中可(kě)能是首發表現；
非綜合征相關，在一個(gè)患病家系中患者以發生NMTC爲特征，不合并其他(tā)内分(fēn)泌腫瘤或疾病。FNMTC生物(wù)學行爲呈現高(gāo)侵襲性，如患者發病年齡早，多(duō)竈、雙側發病比例高(gāo)，局部浸潤，淋巴結轉移率高(gāo)，複發率高(gāo)，無病生存期短等。
三、風險評估及基因檢測
1. HMTC：約95%的(de)HMTC由RET基因突變導緻。95%的(de)MEN2A患者的(de)RET基因在10号外顯子的(de)第609、611、618、620位以及11号外顯子的(de)第634位密碼子發生突變。95%的(de)MEN2B患者攜帶RET基因第16号外顯子M918T突變，不足5%的(de)MEN2B患者攜帶15号外顯子A883F突變。根據ATA指南(nán)，HMTC患者的(de)侵襲性風險依RET基因突變位點分(fēn)爲最高(gāo)風險（HST）、高(gāo)風險（H）和(hé)中等風險（MOD），見表1。
2. FNMTC：尚未發現FNMTC的(de)特異性緻病基因，因此無法根據某個(gè)特定基因的(de)變異特征對(duì)FNMTC患者進行危險分(fēn)層。在中國FNMTC家系研究中，發現不同FNMTC家系中具有不同的(de)腫瘤易感基因變異，包括APC、MSH6、BRCA1/2基因等。不同基因突變導緻的(de)TC發病風險不同，如攜帶PTEN胚系突變的(de)患者中約1/4伴發TC，且發病年齡早，FTC比率高(gāo)。上述易感基因變異與其他(tā)腫瘤的(de)發生亦有相關性，提示罹患第二種腫瘤的(de)風險增加。如攜帶MSH6緻病突變的(de)FNMTC患者發生結直腸癌和(hé)子宮内膜癌的(de)風險增高(gāo)。
3. 适檢人(rén)群
臨床上1%~7%的(de)散發性MTC患者實際具有HMTC的(de)遺傳背景，因此散發性病例行基因篩查可(kě)進一步明(míng)确疾病分(fēn)型。MTC基因篩查有助于在家系成員(yuán)中排查特定種類的(de)HMTC，并根據不同的(de)突變位點進行危險分(fēn)層，有針對(duì)性地制定治療策略。
鑒于NMTC（尤其PTC）的(de)高(gāo)發病率，很多(duō)散發性甲狀腺非髓樣癌（sporadic non-medullary thyroid carcinoma，SNMTC）也(yě)可(kě)能存在家系聚集現象。相比SNMTC，FNMTC患者罹患第二種腫瘤風險增加，且可(kě)能成爲緻死原因。因此對(duì)有家族史的(de)NMTC患者進行遺傳易感基因的(de)篩查有助于FNMTC和(hé)SNMTC的(de)鑒别，也(yě)有助于對(duì)NMTC臨床預後和(hé)繼發腫瘤風險的(de)評估。
專家組意見：推薦對(duì)以下(xià)人(rén)群進行RET基因篩查：
推薦對(duì)有家族史的(de)NMTC患者及其一級親屬進行腫瘤易感基因篩查。
4. 檢測基因
1）HMTC：RET基因突變是MTC發病的(de)主要分(fēn)子病因學基礎。
2）FNMTC：目前尚未發現FNMTC的(de)特異性緻病基因。綜合征型FNMTC與已知的(de)腫瘤易感基因相關，如APC基因是FAP綜合征的(de)緻病基因。而在非綜合征型FNMTC緻病基因的(de)研究中，已發現DICER1、FOXE1、PTCSC2、POT1、TCO、NMTC1等基因與FNMTC的(de)易感性相關，亦有發現FNMTC與14q、19p、2q、1q、8p、6q和(hé)12q突變有關，但均缺乏可(kě)重複性。FNMTC沒有熱(rè)點基因變異，涉及的(de)基因也(yě)比較多(duō)。因此，對(duì)于FNMTC可(kě)以考慮廣泛的(de)多(duō)基因篩查。
專家組意見：可(kě)疑HMTC患者或高(gāo)危人(rén)群胚系RET基因檢測，可(kě)考慮使用(yòng)PCR、一代測序和(hé)NGS方法；可(kě)疑FNMTC患者或高(gāo)危人(rén)群可(kě)采用(yòng)NGS進行廣泛的(de)多(duō)基因篩查；已知突變者的(de)直系家屬可(kě)采用(yòng)一代測序技術進行驗證。應由具有專業背景并經系統培訓和(hé)資質确認的(de)臨床生物(wù)信息分(fēn)析員(yuán)進行數據質控、基因變異分(fēn)類和(hé)解讀。
四、診斷策略
1. HMTC的(de)檢測
1.1 超聲檢查及超聲引導下(xià)細針抽吸活檢
超聲檢查是MTC檢測的(de)首選影(yǐng)像學方法，可(kě)實時(shí)評估甲狀腺病竈的(de)良惡性及其與周圍組織的(de)關系，同時(shí)對(duì)頸部淋巴結進行評估。TI-RADS分(fēn)類基于超聲特征對(duì)甲狀腺結節進行評分(fēn)及分(fēn)類，評估惡性風險，指導結節管理(lǐ)。絕大(dà)多(duō)數MTC TI-RADS分(fēn)類爲4類或5類，表明(míng)超聲檢查對(duì)MTC具有較高(gāo)的(de)診斷價值。由于MTC細胞學形态表現多(duō)樣且缺乏澱粉樣蛋白，超聲檢查及超聲引導下(xià)細針抽吸活檢（fine needle aspiration，FNA）診斷MTC準确率約50%。FNA标本中腫瘤細胞數足夠時(shí)，免疫組織化(huà)學染色可(kě)以提高(gāo)診斷準确性，診斷标準包括降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白染色陽性及甲狀腺球蛋白缺失。
專家組意見：超聲檢查和(hé)TI-RADS對(duì)MTC具有較高(gāo)的(de)診斷價值，約50%的(de)MTC可(kě)通(tōng)過FNA獲取細胞病理(lǐ)學診斷。推薦超聲檢查聯合FNA用(yòng)于HMTC篩查，超聲TI-RADS分(fēn)類評估惡性風險，必要時(shí)推薦免疫組織化(huà)學染色。
1.2 血清降鈣素檢測
血清降鈣素是MTC中靈敏度及特異度均較高(gāo)的(de)腫瘤标志物(wù)。血清降鈣素檢測比其他(tā)MTC診斷方法的(de)臨床分(fēn)期早，預後好，因此歐洲學者建議(yì)甲狀腺結節常規檢測血清降鈣素用(yòng)于MTC早期診斷。但MTC的(de)低發病率引發了(le)對(duì)常規檢測成本效益的(de)關注，且非分(fēn)泌型MTC不分(fēn)泌降鈣素，故美(měi)國學者對(duì)血清降鈣素常規檢測持中立态度。目前血清降鈣素診斷MTC的(de)阈值尚未統一。基于大(dà)樣本研究，一般認爲血清降鈣素<10 pg/mL時(shí)基本排除MTC；≥100 pg/mL時(shí)高(gāo)度懷疑MTC；10~100 pg/mL時(shí)可(kě)疑MTC，需聯合降鈣素激發試驗和(hé)細針抽吸洗脫液降鈣素檢測排除非MTC血清降鈣素升高(gāo)。
專家組意見：血清降鈣素是MTC特異性和(hé)敏感度較高(gāo)的(de)腫瘤标志物(wù)，其升高(gāo)提示MTC可(kě)能，但甲狀腺結節常規檢測血清降鈣素還(hái)存在争議(yì)。臨床可(kě)疑HMTC推薦進行血清降鈣素檢測，當血清降鈣素10~100 pg/mL時(shí)，推薦聯合降鈣素激發試驗和(hé)細針抽吸洗脫液降鈣素檢測。
1.3 基因檢測及其他(tā)檢測
HMTC的(de)遺傳基礎爲RET基因胚系變異。詳細内容見前文“風險評估及基因檢測”。HMTC局部侵犯範圍廣、頸部淋巴結轉移和(hé)遠(yuǎn)處轉移率高(gāo)。除頸部超聲及血清降鈣素檢測，術前評估還(hái)需結合其他(tā)檢查。血清CEA水(shuǐ)平反映腫瘤侵犯範圍及分(fēn)化(huà)程度，可(kě)用(yòng)于評估腫瘤侵襲性。CT評估中央區(qū)、上縱隔和(hé)咽後間隙轉移性淋巴結以及與周圍組織關系要優于超聲，CT對(duì)肺轉移靈敏度最高(gāo)；強化(huà)CT和(hé)MRI是檢測肝轉移的(de)靈敏方法；MRI和(hé)骨顯像是較爲敏感的(de)骨轉移檢查方法；PET/CT可(kě)用(yòng)于全身轉移性病竈的(de)評估，但目前尚無足夠的(de)證據支持PET/CT用(yòng)于HMTC臨床分(fēn)期。
專家組意見：推薦在确診MTC的(de)基礎上，結合RET基因胚系突變檢測及家族史來(lái)明(míng)确HMTC的(de)診斷。對(duì)HMTC患者聯合頸部超聲檢查、血清降鈣素和(hé)CEA檢測以綜合評估腫瘤侵犯程度及臨床進展。臨床可(kě)疑頸部廣泛侵犯及遠(yuǎn)處轉移時(shí)，推薦結合頸胸部CT、肝髒強化(huà)CT或MRI、骨MRI或骨顯像和(hé)PET-CT等檢查。
2. FNMTC的(de)檢測
2.1 超聲檢查
鑒于FNMTC和(hé)SNMTC在超聲影(yǐng)像特征上差異甚微，目前超聲檢查在FNMTC中的(de)診斷價值尚存在争議(yì)。PTEN胚系突變綜合征型FNMTC甲狀腺癌的(de)發生風險較大(dà)，發病早，FTC比率高(gāo)，因此建議(yì)PTEN胚系突變患者應在診斷時(shí)進行甲狀腺超聲檢查。
2.2 基因檢測
FNMTC的(de)診斷主要依靠家族史，FNMTC需符合家族一級親屬間具有2個(gè)或2個(gè)以上的(de)NMTC患者并排除頭頸部射線暴露史。尚未發現FNMTC的(de)特異性緻病基因，詳細内容見前文“風險評估及基因檢測”。
專家組意見：綜合征型FNMTC具有較明(míng)确的(de)緻病基因，具有典型綜合征表型的(de)甲狀腺癌患者應進行靶向基因檢測以确診FNMTC。而非綜合征型FNMTC無特異性緻病基因，診斷主要依靠家族史。
五、治療策略
1. 針對(duì)HMTC的(de)治療
1.1 針對(duì)可(kě)手術HMTC的(de)治療
HMTC患者首選手術治療，傳統的(de)放化(huà)療療效不佳。目前國内外對(duì)HMTC原發竈治療的(de)意見統一，全甲狀腺切除術及中央區(qū)淋巴結清掃是最基本的(de)手術方式。對(duì)于中央區(qū)淋巴結轉移負荷較大(dà)者建議(yì)行預防性上縱隔清掃；對(duì)于上縱隔淋巴結轉移的(de)患者，應行治療性上縱隔淋巴結清掃。對(duì)于cN1b患者，應行治療性側頸淋巴結清掃；而對(duì)于cN0患者是否行預防性側頸清掃，仍存在争議(yì)。有研究表明(míng)，側頸淋巴結轉移率與中央區(qū)淋巴結轉移數量密切相關，1～3枚中央區(qū)淋巴結轉移時(shí)，同側側頸淋巴結轉移率爲77%，當中央區(qū)淋巴結轉移≥4枚時(shí)，同側側頸轉移率可(kě)達到98%。術前基礎血清Ctn水(shuǐ)平也(yě)可(kě)一定程度上反映淋巴結轉移程度。
專家組意見：手術是HMTC的(de)首選治療方式。對(duì)于cN0 HMTC患者，推薦在全甲狀腺切除的(de)基礎上行雙側預防性中央區(qū)清掃術。對(duì)于cN1a HMTC患者，均應行治療性中央區(qū)淋巴結清掃。對(duì)于cN1b HMTC患者，應行治療性中央區(qū)和(hé)側頸淋巴結清掃。結合原發竈、中央區(qū)淋巴結轉移情況及血清Ctn水(shuǐ)平決定是否行預防性側頸淋巴結清掃。
1.2 局部晚期不可(kě)手術及遠(yuǎn)處轉移性HMTC的(de)治療
HMTC惡性程度高(gāo)，部分(fēn)HMTC患者在初次就診時(shí)即爲局部晚期和(hé)（或）合并遠(yuǎn)處轉移，R0切除的(de)機會極低，且需要付出多(duō)種器官功能喪失的(de)代價。對(duì)于上述患者而言，總體治療目标是提高(gāo)局部控制率、緩解全身症狀與轉移竈症狀、減少疾病相關死亡。目前已報道多(duō)種靶向藥物(wù)對(duì)晚期HMTC有效。小分(fēn)子多(duō)靶點受體酪氨酸激酶抑制劑凡德他(tā)尼和(hé)卡博替尼已被歐美(měi)批準用(yòng)于局部晚期或遠(yuǎn)處轉移性MTC的(de)臨床治療，還(hái)有多(duō)種多(duō)靶點小分(fēn)子酪氨酸激酶抑制劑正在進行臨床試驗。除上述多(duō)靶點酪氨酸激酶抑制劑之外，還(hái)有高(gāo)選擇性RET抑制劑，其對(duì)RET的(de)親和(hé)力高(gāo)，對(duì)于RET的(de)融合突變及點突變均有效。目前已有兩種小分(fēn)子高(gāo)選擇性RET抑制劑（BLU-667和(hé)LOXO-292）在臨床試驗階段。
專家組意見：對(duì)局部晚期或存在遠(yuǎn)處轉移不适宜手術的(de)HMTC患者可(kě)考慮采用(yòng)靶向藥物(wù)治療。醫生需要衡量腫瘤生長(cháng)速度、生存質量與治療毒性之間的(de)關系，合理(lǐ)選擇治療方案。
1.3 針對(duì)HMTC并發症的(de)治療
MEN2A型患者通(tōng)常在30~40歲時(shí)出現腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），通(tōng)常與MTC同時(shí)或随後診斷。在ATA-H和(hé)ATA-HST類别的(de)患者中，PHEO可(kě)能在8~12歲時(shí)已出現，在ATA-MOD類别患者中，PHEO可(kě)能在19歲時(shí)出現。甲狀腺切除術時(shí)未診斷出PHEO可(kě)能導緻患者出現嚴重并發症甚至死亡。因此，對(duì)于HMTC患者，術前應仔細排查PHEO，一旦确診應該先切除PHEO。HMTC确診後應通(tōng)過MIBI顯像、超聲及CT篩查定位甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH），若4個(gè)腺體均增生，手術可(kě)選擇次全甲狀旁腺切除術或全甲狀旁腺切除術，自體異位移植。
專家組意見：建議(yì)HMTC患者盡早篩查PHEO，一旦确診應該先切除PHEO。HMTC确診後應通(tōng)過MIBI顯像、超聲及CT篩查定位HPTH。HPTH患者應切除明(míng)顯增大(dà)的(de)甲狀旁腺，術後給予替代治療，并監測甲狀腺功能。
2. 針對(duì)FNMTC的(de)治療
FNMTC具有常染色體顯性遺傳模式，FNMTC一級親屬的(de)發病率較普通(tōng)人(rén)群提高(gāo)5～8倍，而FNMTC病例具有高(gāo)度的(de)遺傳分(fēn)子異質性，難以識别關鍵的(de)遺傳分(fēn)子變化(huà)。由于FNMTC與SNMTC患者的(de)臨床特征差異甚微，因此治療策略基本相同。但與SNMTC相比，FNMTC發病年齡更早、侵襲性更強、多(duō)竈性和(hé)淋巴結轉移率更高(gāo)、複發更頻(pín)繁，因此FNMTC在行手術治療時(shí)需要常規清掃中央區(qū)淋巴結，當中央區(qū)淋巴結轉移較多(duō)時(shí)，提示可(kě)能需要加行側頸部淋巴結清掃。FNMTC傾向于多(duō)竈性及雙側發病，所以在爲FNMTC患者選擇手術術式時(shí)，可(kě)能需要适當放寬雙側甲狀腺全切除的(de)指征。侵犯被膜及周圍軟組織被認爲是評價腫瘤侵襲性的(de)重要指标之一，FNMTC比SNMTC更具有侵襲性，對(duì)FNMTC可(kě)能需要增加手術切除範圍。
專家組意見：目前FNMTC治療策略和(hé)SNMTC患者基本相同，FNMTC更容易發生淋巴結轉移，在行手術治療時(shí)需要常規清掃中央區(qū)淋巴結，當中央區(qū)淋巴結轉移較多(duō)時(shí)，可(kě)加行側頸部淋巴結清掃。
六、高(gāo)危個(gè)體幹預
1. HMTC的(de)幹預
高(gāo)危個(gè)體早期幹預應根據不同的(de)突變位點及不同的(de)風險分(fēn)層進行相應的(de)管理(lǐ)，不能一概而論。對(duì)于HST級别患者，應盡早行甲狀腺切除術。高(gāo)度懷疑爲HST級别的(de)嬰兒(ér)出生應立即進行基因檢測，若确診爲HST級别，推薦幹預時(shí)間爲出生的(de)第1年内進行甲狀腺切除術。對(duì)于H級别患者，應從3歲起每年進行體檢、頸部超聲和(hé)血清Ctn檢測，在5歲之前進行甲狀腺切除術，并根據Ctn水(shuǐ)平指導手術時(shí)間和(hé)手術範圍。對(duì)于MOD級别患者，應從5歲起每年進行體檢、頸部超聲和(hé)血清Ctn檢測，在兒(ér)童期或成年期進行甲狀腺切除術，手術時(shí)間主要取決于血清Ctn水(shuǐ)平[9]。因爲是預防性手術，且文獻資料極少，亦缺乏相關的(de)法律條文指引，建議(yì)在與患兒(ér)監護人(rén)充分(fēn)溝通(tōng)後方可(kě)參考。
專家組意見：HMTC與RET基因變異存在明(míng)顯相關性，推薦HMTC患者及其家屬盡早進行RET基因檢測，有助于評估甲狀腺癌遺傳風險，對(duì)疾病進行準确的(de)危險分(fēn)層。推薦通(tōng)過多(duō)學科會診制訂合理(lǐ)的(de)早期幹預、治療與随訪方案，并與患者或患兒(ér)監護人(rén)充分(fēn)溝通(tōng)，共同決定幹預手段和(hé)時(shí)機。開展預防性甲狀腺切除術，應獲得(de)所在醫院倫理(lǐ)委員(yuán)會審批通(tōng)過，必要時(shí)需要咨詢相關法律。對(duì)于有生育需求的(de)RET基因胚系突變攜帶者，應告知RET基因胚系突變可(kě)能給家庭成員(yuán)帶來(lái)的(de)風險，建議(yì)進行孕前或産前遺傳咨詢。
2. FNMTC的(de)幹預
FNMTC家系還(hái)存在“遺傳早現”的(de)現象，遺傳早現是指某種遺傳病在連續世代中，發現其症狀一代比一代嚴重，而發病時(shí)間一代早于一代。因此，推薦對(duì)無症狀或無可(kě)觸及結節的(de)FNMTC家族成員(yuán)定期進行甲狀腺功能血清學檢測及頸部超聲篩查，以期及時(shí)發現，争取較好的(de)治療效果。對(duì)所有NMTC患者均需詳細詢問家族史，若發現家族成員(yuán)中有2例或2例以上NMTC患者，應對(duì)其所有20歲以上的(de)一級和(hé)二級親屬，尤其是女(nǚ)性，進行1次/年的(de)甲狀腺B超掃描篩查。對(duì)腺瘤樣甲狀腺腫合并多(duō)發NMTC患者，即使無甲狀腺癌家族史，也(yě)建議(yì)行家族性篩查。
專家組意見：對(duì)無症狀或無可(kě)觸及結節的(de)FNMTC家族成員(yuán)，要定期進行甲狀腺功能血清學檢測及頸部超聲篩查，以期及時(shí)發現，早期治療，争取較好的(de)治療效果。此外推薦FNMTC患者及其家屬等高(gāo)危個(gè)體進行全面甲狀腺癌遺傳易感相關的(de)多(duō)基因檢測，有助于評估甲狀腺癌遺傳風險，制訂合理(lǐ)的(de)治療與随訪方案。